РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ДЕТЕРМИНАНТ И ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОГО ПИЛОРОСТЕНОЗА У МЛАДЕНЦЕВ

ROLE OF GENETIC DETERMINANTS AND EXTERNAL FACTORS IN THE PATHOGENESIS OF HYPERTROPHIC PYLOROSTENOSIS IN INFANTS

Dilafruz Nishonova

Assistant, Andijan State Medical Institute, Uzbekistan, Andijan

Аннотация. Гипертрофический пилоростеноз (ГП), гипертрофический стеноз привратника является наиболее частой хирургической причиной рвоты у детей раннего возраста. Первое полное описание ГП как клинической единицы было сделано Hirschsprung в 1888 году, тогда как первая успешная пилоромиотомия была выполнена Ramstedt в 1912 году. В то время ГП в большинстве случаев была летальным состоянием. С тех пор медицинские знания наряду с достижениями в области жидкостной реанимации и детской анестезии привели к нулевой смертности и минимальной заболеваемости. Однако, несмотря на обширные исследования, этиология ГП остается неясной.

Abstract. Hypertrophic pyloric stenosis (HP), hypertrophic pyloric stenosis, is the most common surgical cause of vomiting in young children. The first complete description of the GP as a clinical entity was made by Hirschsprung in 1888, while the first successful pyloromyotomy was performed by Ramstedt in 1912. At that time, HP was a fatal condition in most cases. Since then, medical knowledge along with advances in fluid resuscitation and pediatric anesthesia have resulted in zero mortality and minimal morbidity. However, despite extensive research, the etiology of HP remains unclear.

Ключевые слова: гипертрофический пилоростеноз; генетические факторы; младенцы.

Keywords: Hypertrophic pyloric stenosis; genetic factors; infants.

Возникновение ГП связано с несколькими детерминантами, такими как генетические [2, 8, 9], экологические [4, 16, 25] и механические факторы [14].  Генетические факторы вовлечены в патогенез ГП на основании преобладания мужского пола и семейного распределения. Мальчики болеют в четыре раза чаще, чем девочки, тогда как ГП развивается у 5,5% мальчиков и 2,5% девочек. Братья и сестры больных детей несут риск, в 30 раз превышающий риск ГП в общей популяции [15]; аналогичный риск поражения обоих младенцев был зарегистрирован у близнецов, хотя повышен у монозиготных близнецов [17].

ГП связан с генетическими синдромами, такими как синдром Смита-Лемли-Опитца [5] и Корнелии де Ланге [13], а также с хромосомными аномалиями, включая частичную трисомию хромосомы 9, частичную трисомию хромосомы 13 и частичную моносомию хромосомы 18 и транслокация хромосом 8 и 17. Сообщалось также об аутосомно-доминантном наследовании [10].

Несиндромальный ГП считается примером многофакторной пороговой модели наследования с модификацией пола, предложенной Картером в 1961 году. Согласно этой модели, различные генетические и экологические факторы способствуют «предрасположенности» человека к развитию расстройство. Каждый отдельный фактор имеет небольшой эффект, но эффекты суммируются, и когда критический «порог» ответственности пересекается, возникает болезнь. В ГП порог выше для женщин, которым требуется более сильная склонность к выражению признака [3].

Хотя конкретный ген, ответственный за ГП, еще не обнаружен, было идентифицировано несколько чувствительных локусов, таких как две отдельные области на хромосомах 16p12-p13 и 16q24 [8] и локусы на хромосомах 11q14-q22 и Xq23 [9] . Ввиду участия фермента нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) в патогенезе ГП, NOS1, ген, кодирующий nNOS на хромосоме 12q, был исследован с помощью анализа сцепления и оценки экспрессии мРНК nNOS [23]. и предложен в качестве локуса восприимчивости.

В качестве потенциальных причин ГП были предложены различные факторы окружающей среды и механические факторы. Данные о роли грудного вскармливания противоречивы, поскольку сообщается, что ГП чаще встречается у детей, находящихся на грудном вскармливании [7], а также у детей, находящихся на искусственном вскармливании [21]. Недавно было предложено возможное участие положения во время сна. Сообщалось, что заболеваемость ГП в Швеции в период с 1970 по 1997 год соответствовала заболеваемости синдромом внезапной детской смерти (СВДС) за тот же период, что поднимает вопрос об общем причинном факторе ГП и СВДС. Положение на животе во время сна было предложено в качестве возможного фактора риска, учитывая тот факт, что оно было связано с повышенным риском СВДС, а запуск кампании «снова заснуть» для предотвращения СВДС совпал со снижением заболеваемости обоими ГП. и СИДС в Дании и Швеции [20]. Сообщается, что курение матери, еще один признанный фактор риска СВДС, удваивает риск ГП [25].

Недавно Паулоцци, основываясь на клинических особенностях и эпидемиологических данных, предположил, что ГП вызывается Helicobacter pylori (HP), и предположил, что инфекция вызывает антральное воспаление, которое приводит к спазму и рабочей гипертрофии, что приводит к обструкции выходного отдела желудка [19]. Два исследования проверили эту гипотезу с использованием иммуногистохимического окрашивания биоптатов желудка и быстрого уреазного теста или иммуноанализа на антиген HP в стуле [24], но не смогли подтвердить инфекцию HP у младенцев с ГП.

Считалось, что в небольшом количестве случаев ГП развивается как вторичный эффект первичной обструкции выходного отдела желудка под действием механических факторов. Транспилорические зонды для питания, антральный полип и киста привратника были связаны с ГП. Подобным образом сообщалось, что гипертрофия слизистой и подслизистой оболочки при эозинофильном гастроэнтерите и фокальной фовеолярной гиперплазии действуют как обструктивные факторы, приводящие к ГП.

Пилорический сфинктер находится под гормональным контролем гастрина, секретина, холецистокинина и соматостатина. Гастрин стимулирует секрецию желудочной кислоты посредством высвобождения гистамина, в то время как секретин и холецистокинин высвобождаются в ответ на кислотность и консистенцию химуса, поступающего в двенадцатиперстную кишку, и сокращают пилорический сфинктер. Соматостатин является основным физиологическим антагонистом гастрина.

Додж в 1970 году индуцировал гипертрофический стеноз привратника у новорожденных щенков после длительной стимуляции матери пентагастрином, что привело к выдвижению гипотезы о том, что гастрин является причинным фактором ГП [6]. В то время было высказано предположение, что повышенные уровни гастрина у младенцев вызывают сокращения привратника и, в конечном итоге, гипертрофию. Однако несколько попыток продемонстрировать роль гастрина в ГП дали противоречивые результаты. Шпитц и др. обнаружили повышенные уровни гастрина в сыворотке крови натощак у младенцев с ГП по сравнению с контрольной группой, тогда как дальнейшее послеоперационное повышение было отмечено [26]. Блейхер и др. обнаружили значительно более высокие предоперационные и послеоперационные уровни гастрина натощак у младенцев с ГП по сравнению с младенцами с рвотой и рвотой без ГП [1]. Гамбург и др. сообщили о схожих уровнях гастрина в сыворотке натощак у детей контрольной группы и детей с ГП до операции, хотя послеоперационные уровни натощак у детей с ГП были значительно выше. Постпрандиальные уровни гастрина были одинаковыми в обеих группах [12]. Гроховский и др. не наблюдали существенных различий в уровнях гастрина натощак между контрольной группой и ГП до операции, но сообщили о повышенных уровнях гастрина у пациентов с ГП после операции и объяснили это открытие трофической ролью гастрина на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта [11]. Роджерс и др. не обнаружили существенных различий между уровнями гастрина натощак у контрольной группы и пациентов с ГП до или после операции, в то время как Moazam et al. исследовали уровни гастрина в сыворотке крови натощак и после еды у ГП и контрольной группы и не отметили никаких различий [18]. Многие исследователи ставят вопрос о том, что гормональные нарушения, наблюдаемые при ГП, являются следствием, а не причиной заболевания. Необходимы дальнейшие исследования желудочно-кишечных гормонов, которые имеют взаимосвязанные эффекты, чтобы выяснить их роль в патофизиологии ГП.

Таким образом, генетические исследования выявили ряд локусов восприимчивости к ГП, и это может стать первым шагом на пути к идентификации генов заболевания, хотя необходимы дальнейшие исследования. С другой стороны, все больше данных свидетельствует о том, что при ГП наблюдаются количественные или качественные нарушения иннервации гладкомышечных клеток.