ТЕРАПИЯ КЛОПИДОГРЕЛОМ ПРИ ТРАНСЛЮМИНАЛЬНОЙ БАЛЛОННОЙ АНГИОПЛАСТИКЕ СО СТЕНТИРОВАНИЕМ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА

В последние годы, по мере увеличения частоты применения транслюминальной баллонной ангиопластики (ТБА) со стентированием, все больше внимания приковано к проблеме тромбозов стента, наблюдаемых примерно в 0,87—2,2 % случаев. Ранний тромбоз стента развиваются от 0 до 30 дней после имплантации стента (по классификации ARC — Консорциума по академическим исследованиям) и способен вызвать повторный острый инфаркт миокарда (ОИМ). Таким образом, остро встает вопрос актуальности выявления предикторов раннего тромбоза стентов.

Исходя из выше сказанного, целью исследования явилось выявление предикторов раннего тромбоза стента на основании изученной литературы, а также подтверждение выработанной гипотезы на конкретном клиническом случае.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: анализ литературы (национальное руководство по кардиологии, Национальные рекомендации ВНОК по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом ST ЭКГ, Российский кардиологический журнал, журнал «качественная клиническая практика» и проч.); выработка критериев отбора пациентов; анализ анамнестических данных; оценка комплайенса по клопидогрелу, оценка конечных точек эффективности препарата.

Теоретическую и методологическую базу исследования составили: национальные рекомендации ВНОК по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом ST ЭКГ, Российский кардиологический журнал, журнал «качественная клиническая практика», Новый статус для наблюдательных исследований [2], Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов [3].

Согласно рекомендациям ВНОК (опубликовано в журнале Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 5 (8), Приложение 1) в целях восстановления коронарной перфузии при ОИМ первичная ТБА имеет ряд преимуществ перед тромболитической терапией (ТЛТ): во-первых, ТБА может быть использована в ряде случаев, когда ТЛТ противопоказана; во-вторых, она обеспечивает более частое (до 90—95 %) и более полное, чем при ТЛТ, восстановление кровотока по окклюзированной артерии; в-третьих, при применение ТБА решается проблема остаточного стеноза и резидуальной ишемии миокарда.

По данным ВНОК большинство специалистов в 70—95 % случаев дополняют первичную ТБА стентированием (установка стентов, выделяющие антипролиферативные лекарства и «не покрытых» стентов), руководствуясь общими рекомендациями.

Согласно данным о частоте тромозов стентов представленных на заседании FDA — Center for Devices and Radiological Health Circulatory System Devices Panel Advisory Meeting отмечается повышенный риск тромбозов стентов, выделяющих лекарства в стревнение с «не покрытыми» стентами, что, в свою очередь, диктует актуальность применения антитромботической терапии, заключающейся в комбинированном применении антиагрегантов и антикоагулянтов. Препаратом первой линии антитромбоцитарной терапии считается клопидогрел. Тем не менее, даже при проведении активной антитромбической терапии сохраняется риск развития тромбозов стентов. Данный риск обусловлен изменением экспрессии белков, участвующих в транспорте и метаболизме клопидогрела, в частности, Р-гликопротеина (кодируемого геном ABCB1) и белков системы цитохрома Р450, особенно CYP2C19. Изменение функциональных свойств белков может быть обусловлено наличием полиморфных вариантов кодирующих их генов. Так, полиморфные варианты *2 и *3 CYP2C19 ассоциированы со снижением активности фермента и повышением риска тромбозов, что, в свою очередь, приводит к увеличению риска смерти от сердечно-сосудистых событий на 53 %.

Показано, что пациенты — носители хотя бы одного аллеля CYP2C19*2 имеют более высокую реактивность тромбоцитов после приёма клопидогрела, что ассоциируется с плохим клиническим исходом после ТБА и повышением вероятности тромбоза.

Неравномерностью встречаемости генетических полиморфизмов объясняются различия клинической эффективности и безопасности клопидогрела.

Отбор пациентов проводился на базе АиР№ 3 РСЦ ГКБ№ 1 по следующим критериям:

• Диагноз ОИМ;
• Проведение ТБА со стентированием;
• Антитромботическая терапия клопидогрелом;
• Наличие информированного согласия субъекта на участие в наблюдательном исследовании.

В результате исследования были получены следующие анамнестические данные:

АНАМНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Со слов больного, клиника ИБС в виде стенокардии напряжения с марта 2015 года. Настоящее ухудшение состояния с ночи 16.05.2015, когда больной описывает приступ болей в загрудинной области продолжительностью до 40 минут сопровождающиеся холодным потом, слабостью. В последующие дни, до 20.05 2015, описывает ежедневные кратковременные приступы стенокардии, провоцируемые физической нагрузкой и купируемые ее отменой. 20.05.2015 обратился в поликлинику, после записи ЭКГ, было выявлено острое повреждение по передней стенке левого желудочка. По СМП направлен на госпитализацию в РСЦ ГКБ № 1. Госпитализирован в АиР № 3 РСЦ ГКБ № 1.

АНАМНЕЗ ЖИЗНИ.

Особенности родословной: родословная не отягощена.

Аллергологический анамнез не отягощен.

Туберкулез, гепатит, инфекционные заболевания — отрицает.

Гематрансфузии — отрицает.

Вредные привычки — курение (1\2 пачки в день), употребление алкоголя умеренное.

Проф. вредности — отрицает

Перенесенные заболевания, травмы, операции Язвенная болезнь ДПК в стадии ремиссии. В 2006 году операция ушивания язвенного дефекта ДПК по поводу его прободения. Хронический простатит.

ОБЪЕКТИВНЫЙ СТАТУС.

Состояние тяжелое, стабильное. В сознании, критичен, адекватен. Продуктивному контакту доступен. Ориентирован в пространстве, во времени и собственной личности. Кожные покровы и видимые слизистые умерено бледные, чистые. Цианоз губ. Подкожная жировая клетчатки развита умеренно. Лимфатические узлы: округлой формы, эластичные, гладкие, подвижные, безболезненные.

СС-СИСТЕМА

АД — 120/80 мм. рт. ст. ЧСС 64 удара в минуту. Область сердца расширена влево. Верхушечный толчок пальпируется в 5 межреберье по среднеключичной линии, локальный. Границы относительной тупости сердца расширены влево.

Тоны сердца приглушены, ритмичны. Шумы не выслушиваются. Экстрасистолы не выслушиваются. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения.

КЛИНИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ: на основание предъявляемых жалоб на интенсивные сжимающие, жгучие загрудинные боли, не купируемы нитроглицерином в течение 40 минут, данные анамнеза: наличие факторов риска (курение, возраст), данные функциональной диагностики (ЭКГ: ритм синусовый 64 уд. в минуту, остро/подострая стадия переднего инфаркта миокарда) был поставлен диагноз: ИБС. Острый передний инфаркт миокарда от 16.05.15. ОСН Killip I.

20.05.2015.

Состояние тяжелое, стабильное. Тяжесть состояния обусловлена ранними сроками (5-е сутки) ОКС с подъемом сегмента ST.

В сознании, критичен, адекватен. Продуктивному контакту доступен. Ориентирован в пространстве, во времени и собственной личности. Ангинозные боли купированы до госпитализации в РСЦ.

Учитывая клинику ОКС с элевацией ST, отсутствие противопоказаний, согласие пациента, показано ранняя первичная ТБА с решением вопроса о выборе метода реваскуляризации коронарного русла.

В 19.20 после подписания информированного согласия, пациент из отделения в сопровождении анестезиолога транспортирован в отделение рентгенохирургии.

В 20.30 пациент транспортирован из операционной в АиР № 3. Проведена КАГ и ТБА со стентированием субокклюзии ПНА.

В лечении: двойная антитромбоцитарная терапия (ко-плавикс), и-АПФ (энап), статины (аторис), гастропротекторы, инфузионная терапия с целью профилактики контраст-индуцированной нефропатии.

24.05.2015.

Больной находился в АиР с 20.05.2015 с диагнозом ИБС. Острый передний инфаркт миокарда от 16.05.2015. ОСН KILLIP I. Состояние после стентирования ПНА. Язвенная болезнь ДПК в стадии ремиссии. Хронический простатит.

Состояние стабилизировано, ангинозные боли купированы, не рецидивировали, гемодинамические показатели стабильные. Для дальнейшего лечения переводится в отделение.

01.06.15.

Переведен из 31-го отделения в Аир№ 3 с жалобами на интенсивные жгучие боли за грудиной. Записана ЭКГ — синусовый ритм, брадикардия. Возврат в острую стадию переднего инфаркта миокарда.

С целью обезболивания Sol. Phentanyli 50 мкg/ml — 2.0 в/вeнно струйно.

В 11:05 болевой синдром купирован.

Учитывая клинику ОИМ, данных по ЭКГ — возврат в острую стадию переднего ИМ (вероятнее острый тромбоз стента), отсутствие противопоказаний, согласие пациента, показано ранняя первичная ТБА с решением вопроса о выборе метода реваскуляризации коронарного русла.

В 11:06 после подписания информированного согласия, пациент из отделения в сопровождении анестезиолога транспортирован в отделение рентгенохирургии.

В 11.50 пациент транспортирован из операционной в АиР № 3. Проведена КАГ и повторная ТБА со стентированием острого тромбоза в стенте ПНА.

В лечении: антикоагулянты, антитромбоцитарная терапия (Брилинта), и-АПФ (энап), статины (аторис), гастропротекторы, инфузионная терапия с целью профилактики контраст-индуцированной нефропатии.

03.06.2015.

Больной находился в Аир № 3 с 01.06.2015 по 03.06.2015 с диагнозом: ИБС. Острый Q — позитивный передний инфаркт миокарда от 16.05.2015 Ранняя постинфарктная стенокардия. Позднее поступление. ТБА со стентированием ПНА от 20.05.2015. Рецидив острого переднего инфаркта миокарда. Ранний тромбоз стента от 01.06.2015. ТБА со стентированием острого тромбоза в стенте ПНА. Артериальная гипертензия III ст. 3 риск IV. В динамике состояние пациента оставалось стабильным.

Пациент соответствует всем выше перечисленным критериям отбора: острый передний инфаркт миокарда от 16.05.15; КАГ и ТБА со стентированием субокклюзии ПНА 20.05.15; двойная антитромбоцитарная терапия (ко-плавикс).

Оценка комплайенса по клопидогрелу,

где: К (%) — коэффициент комплайенса по клопидогрелу;

N_факт — фактическое количество доз клопидогрела, принятых пациентом с момента назначения первой поддерживающей дозы;

N_{предпис} — назначенное количество, включающее первую поддерживающую дозу, до момента проведения визита.

В данном случае комплайенс по клопидогрелу составил 100 %.

Оценка конечных точек эффективности препарата.

Течение рецидива ОИМ соответствует классификации Academic Research Consortium (2006 г.): Определённый тромбоз стента. Ангиографическое подтверждение, основанное на оценке кровотока по TIMI в сочетании с признаками:

• новые симптомы ишемии в покое;
• новые изменения на ЭКГ, соответствующие острой ишемии;
• типичное изменение сердечных биомаркеров, соответствующее острому инфаркту миокарда.

Таким образом, в ходе эксперимента были получены следующие результаты: вследствие наступившего рецидива острого переднего инфаркта миокарда после проведенной ТБА со стентированием с последующей двойной антитромбцитарной терапией препаратом ко-плавикс (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота), можно сделать вывод о неэффективности данной терапии в конкретном случае, что подтверждает гипотезу о генетически детерминированном изменении экспрессии белков, участвующих в метаболизме клопидогрела. Тем не менее, исследование нуждается в доработке: анализ нескольких клинических случаев в целях повышения достоверности результатов; более длительное наблюдение за пациентами в целях исключения позднего и очень позднего тромбоза; более точное методологическое исследование (применение молекулярно–генетических методов (ПЦР) с определением генотипа полиморфного варианта CYP2C19 гена) в целях исключения других возможных предикторов.

Список литературы:

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008, 2: 23—9.
2. Вольская Е., Александрова О. Новый статус для наблюдательных исследований // Ремедиум 2009, 3: 6—10.
3. Вольская Е.А. Основы надлежащей практики неинтервенционных исследований лекарственных препаратов. // Качественная клиническая практика 2011, 1: 19—24.
4. Журнал «качественная клиническая практика».
5. Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н., Коледа И.В., Гуськова Е.В. Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелем. // Кардиология 2013, 8: 72—5.
6. Лифшиц Г.И., Данилкина С.Т., Гуськова Е.В., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л. Ассоциация генов, кодирующих белки гемостаза, с параметрами периферического гемостаза и предрасположенностью к атеротромбозам у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011, 4: 90—6.
7. Национальные рекомендации ВНОК по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом ST ЭКГ.
8. Национальное руководство по кардиологии.
9. Российский кардиологический журнал.
10. Mega J.L., Simon T., Collet J.P., Anderson J.L., Antman E.M., Bliden K. et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. // JAMA 2010, 304(16): 1821—30.
11. Robertson D., Williams G.H. Clinical and translational Science: Principles of Human Research. 1st ed. Academic Press: Elsevier; 2009.
12. http://www.medmir.com.
13. http HYPERLINK http://clinvest.ru/:// HYPERLINK http://clinvest.ru/ clinvest HYPERLINK http://clinvest.ru/. HYPERLINK http://clinvest.ru/ru.