БЕЛОК P53. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ И РОЛЬ В РАЗВИТИИ РАКА

На сегодняшний день наблюдается устойчивая тенденция роста числа онкологических заболеваний. В связи с этим проводятся научные изыскания по определению роли онкогенов в развитии рака. Самыми изучаемыми являются ген белка p53 и его мутированная форма.

p53 — это транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл и выполняющий функцию супрессора образования злокачественных опухолей. Ген этого белка в норме относится к антионкогенам и локализован в 17 хромосоме в положении p13.

История открытия p53.

Белок p53 был открыт в 1979 году А. Левиным, Д. Лейном и У. Олдом и получил свое название по молекулярной массе (53 килодальтона). Этот белок преобладал в трансформированных вирусом (т. е. потенциально онкогенных) клетках, по сравнению с нормальными клетками, поэтому ученые долгое время ошибочно полагали, что ген белка p53 является онкогеном. Дальнейшие исследования доказали, что в норме p53 является супрессором опухолей.

Функции р53.

Белок p53активирует транскрипцию одних и ингибирует транскрипцию других генов, а также связывается с большим числом других белков, тем самым влияя на многие внутриклеточные процессы. Одной из функций p53 является контроль за состоянием клеточной ДНК. В ответ на сигналы об отклонениях от нормы процессов и о наличии повреждений генетического аппарата р53 активируется, что приводит либо к ускорению процессов репарации, либо к остановке клеточного цикла и при сильном стрессовом стимуле — к апоптозу. Таким образом этот белок предотвращает деление потенциально онкогенных клеток. Функции p53 сводятся к поддержанию генетической идентичности клеток многоклеточного организма, поэтому его часто называют также «хранителем генома».

Значение р53 в развитии рака.

При повреждениях гена белка р53 в 50 % случаев развиваются онкологические заболевания, т. к. недостаточное функционирование этого белка делает возможным клеточное деление даже при повреждениях ДНК. В итоге возрастает генетическая нестабильность и увеличивается частота мутаций, что приводит к накоплению дефектных супрессоров опухолей и онкогенов.

При т. н. “gain of function” мутациях мутантный р53 также может приобрести дополнительные онкогенные свойства и инактивировать нормальный р53 (р53 дикого типа).

Наиболее распространены соматические мутации p53, которые приводят к раку анального отверстия, мочевого пузыря, мозга, молочных желез, ободочной кишки, костей, шейки матки, пищевода, желудка, печени, легких, лимфоидной системы, яичников, простаты и кожи. Но встречаются также и генеративные мутации гена p53, обуславливающие генетическую предрасположенность к возникновению и развитию различных злокачественных новообразований (синдром Ли-Фраумени).

Патогенез онкозаболеваний.

1. Результатом мутаций в регуляторной области (в области промотора) может стать уменьшение количества или отсутствие p53 в клетке.
2. Мутации в кодирующей области гена могут повлиять на экспрессию гена, что приводит к снижению активности p53 как транскрипционного фактора или усилению процессов его распада.
3. Инактивация вирусами.

Для защиты от апоптоза при инфицировании клетки у некоторых вирусов развились пути инактивации белка p53. Например, вакуолизирующий вирус обезьян (SV40), попадая в клетку, синтезирует крупный Т-антиген, связывающий и инактивирующий белок p53, а вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывает распад p53.

4. Инактивация повышенным содержанием белка MDM2.

Белок MDM2 регулирует стабильность и активность белка р53. При чрезмерной экспрессии он связывается с p53, ингибируя его противоопухолевую активность и способствуя тем самым развитию злокачественного новообразования.

Новые исследования.

Было выяснено, что значение р53 не только в защите от негативных воздействий и повреждений генетического аппарата. В повседневной жизнедеятельности этот белок также модулирует обмен веществ, повышает активность антиоксидантной защиты и процессов детоксикации, влияет на интенсивность белкового синтеза, регулирует процесс репарации неделящихся клеток и стимулирует репродуктивные функции организма, а также функционирует в эмбрионах, защищая их от дефектов развития. Это используется в профилактике таких заболеваний, как атеросклероз, различные расстройства метаболизма, нейродегенеративные патологии и преждевременное старение организма.

Новейшими исследованиями было открыто также отрицательное значение р53 в развитии патологий. Хронические стрессы и локальные воспалительные процессы постоянно стимулируют р53, вызывая апоптоз отдельных клеток и выброс ими активных форм кислорода. В свою очередь, этот дополнительный стресс приводит к запуску дальнейших патологических процессов. Тем самым чрезмерная работа р53 осложняет течение болезни.

В последнее время активно развивается концепция, согласно которой мутантный р53 обладает негативным доминантным ингибирующим действием по отношению к нормальному p53. Было показано, что мыши, экспрессирующие мутантный р53, имеют более агрессивные и метастазирующие опухоли, чем мыши, лишенные p53 или обладающие нормальным р53 (Doyle и др., 2010; Lang и др.,2004; Morton и др., 2010; Olive и др., 2004).Также пациенты с врожденной миссенс — мутацией p53(приводящей к экспрессии мутантного белка) приобретают рак значительно быстрее, чем пациенты без экспрессии белка р53 (Bougeard и др., 2008; Zerdoumi и др., 2013).

Однако постепенно накапливаются доказательства того, что мутантные р53 не эквивалентны и обладают разной способностью ингибировать нормальный p53. Большое разнообразие мутаций осложняет такие исследования.

Потеря функции p53 в некоторых случаях может быть исправлена дополнительными точечными мутациями, которые служат для стабилизации конформации белка этого белка (Joerger и Fersht, 2008). Кроме того, сейчас изучаются различные соединения, способные восстановить функцию нормального р53 (Леманн и Pietenpol 2012; Maslon и Хапп 2010; Вимана, 2010).

Заключение.

Таким образом, р53 имеет важное значение для изучения патогенеза заболеваний и имеет огромный терапевтический потенциал. В настоящее время ученые пока не знают, как использовать огромное количество информации, накопленной до сих пор об это белке, в нужных целях. Однако, можно прогнозировать успешное применение знаний о р53 в лечении и профилактике онкозаболеваний в дальнейшем.

Список литературы:

1. Chumakov P.M. Versatile functions of p53 protein in multicellular organisms. Biochemistry (Mosc.), 72 (2007), Р. 1399—1421.
2. Freed-Pastor W.A., Prives C. Mutant p53: one name, many proteins. Genes Dev., 26 (2012), Р. 1268—1286.
3. George P. (2011) p53 How crucial is its role in cancer? Int J Curr Pharm Res 3: 19—25.
4. Lane D.P., Cheok C.F., Lain S. (2010) p53-based cancer therapy. Cold Spring Harb Perspect Biol 2 (9): a001222.
5. Muller P.A., Vousden K.H. Mutant p53 in cancer: new functions and therapeutic opportunities. Cancer Cell, 25 (2014), Р. 304—317.
6. Muller P.A., Vousden K.H. p53 mutations in cancer. Nat. Cell Biol., 15 (2013), Р. 2—8.
7. Vogelstein B., Sur S., Prives C. p53: the most frequently altered gene in human cancers. Nature Education. 2010; 3:6.
8. Zheltukhin A.O., Chumakov P.M. (2010). Constitutive and induced functions of the p53 gene. Biochemistry (Mosc.) 75, 1692—1721.