Изучение основных этиопатогенетических механизмов формирования синдрома поликистозных яичников

В настоящее время большое внимание отводится проблемам репродуктивного здоровья женщин. При исследовании причин женского бесплодия особое значение придается нарушениям гормонального фона организма. В частности, одной из наиболее частых причин, приводящих к бесплодию эндокринного генеза, является синдром Штейна-Левенталя (синдром поликистозных яичников (СПКЯ), или склерокистоз яичников). Данный синдром является наиболее распространенным эндокринным заболеванием среди женщин репродуктивного возраста. СПКЯ характеризуется повышенной секрецией андрогенов яичниками и надпочечниками, симптомами гиперандрогении, резистентностью к инсулину, множественными метаболическими нарушениями, повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа (инсулиннезависимого), нарушением менструального цикла и репродуктивной функции.

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую концепцию этиологии и патогенеза СПКЯ. Продолжается активное изучение механизмов развития болезни на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, надпочечников, яичников и жировой ткани. Вместе с тем большинство ученых считают СПКЯ наследственно обусловленным гетерогенным заболеванием. Так как синдром является полиэндокринным, толчком к появлению симптомов могут послужить нарушения в работе гипоталамуса, гипофиза, яичников, надпочечников, щитовидной железы.

Примером роли наследственного фактора в этиологии болезни могут послужить неклассические формы врожденной гиперплазии надпочечников (ВГПН), являющиеся наиболее часто встречающимися аутосомно-рецессивными наследственными патологиями. Недостаточность фермента, превращающего прогестерон в кортикостероиды, приводит к избыточной секреции надпочечниками андрогенов, в том числе андростендиона, превращающегося в эстрон, который в свою очередь по механизму обратной связи стимулирует повышенную секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), что и является пусковым механизмом формирования СПКЯ.

В современной литературе выделяют три основные патогенетические формы СПКЯ:

первичную:

• яичниковую (типичная форма), и две вторичные (сочетанные),
• надпочечниковую,
• гипоталамо-гипофизарную (центральная форма).

Сложность и многофакторность патогенеза СПКЯ связаны с тем, что функция надпочечников, яичников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, поэтому представляется весьма затруднительным выделить одно ведущее патогенетическое звено в формировании овариальной дисфункции.

Патогенетической основой СПКЯ является хроническая ановуляция, обусловленная гиперпродукцией андрогенов и повышением их превращения в эстрогены, прежде всего, в жировой ткани и печени. По мнению некоторых ученых, в синдроме поликистозных яичников гиперандрогения является следствием повышения уровня лютеинизирующего гормона в результате нарушения цирхорального (импульсного) ритма выделения гонадотропин-рилизинг-гормона, или гонадолиберина (ГнРГ) и гонадотропинов, формирующегося в период становления гормональной функции репродуктивной системы. Гиперстимуляция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках, что приводит к формированию кистозной атрезии фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличению синтеза андрогенов. Низкий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, в результате чего клетки гранулезы теряют способность превращать андрогены в эстрогены. Высокая внутрияичниковая концентрация андрогенов препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии и утолщению капсулы яичников. Процесс атрезии фолликулов протекает на фоне атрофии гранулезы, что еще более ингибирует секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях превращается в эстрон и, таким образом, замыкается так называемый "порочный" круг.

Еще одним важным пусковым механизмом в патогенезе является характерная для СПКЯ инсулинорезистентность (ИР), приводящая впоследствии к гиперинсулинемии за счет гипертрофии клеток поджелудочной железы, что впоследствии может привести к сахарному диабету второго типа и развитию метаболического синдрома. Многочисленные исследования, посвященные изучению влияния инсулина на уровень андрогенов, доказали наличие в яичниках человека рецепторов к инсулину, что говорит об участии инсулина в регуляции их функции.

Исследования, проведенные в 1990 году (J. Cara), показали, что инсулин может прямо стимулировать продукцию андрогенов и усиливать биосинтез андрогенов в тека-клетках яичников, как и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1). Если в рецепторе инсулина имеется дефект, его действие реализуется именно через рецепторы ИФР-1. Инсулин и ИФР-1 способствуют усилению синтеза андрогенов как в тека-клетках, так и в строме, а также стимулируют выброс ЛГ.

Вследствие снижения уровня эстрадиола и гиперинсулинемии уменьшается синтез ГСПГ (глобулин, связывающий половые гормоны), что приводит к увеличению концентрации свободного биологически активного тестостерона.

В настоящее время доказано, что у пациенток с СПКЯ существует некий генетический дефект с двойным действием: аутофосфорилирование серина (вместо тирозина) в структуре инсулинового рецептора и гиперфосфорилирование серина, приводящее к активации цитохрома P450с17 – фермента, обеспечивающего биосинтез андрогенов яичниками и корой надпочечников. К тому же данный фермент обладает 17-, 20-лиазной и 17-гидроксилазной активностью, что сопровождается гиперпродукцией 17-ОН-прогестерона и некоторых других андрогенов. С целью изучения влияния инсулинорезистентности на стероидную активность цитохрома Р450с17 было проведено исследование (Андреева Е.Н. и др., 2010г.) 60 женщин раннего репродуктивного возраста, страдающих СПКЯ, средний возраст которых составил 25,2±5,8 лет. Пациенткам были проведены пробы с блокатором гонадолиберина и адренокортикотропным гормоном (АКТГ), после чего в течение 3 месяцев проводилась терапия сенситайзером к инсулину (метформином). В результате проведенного лечения при повторном проведении функциональных проб изучалась динамика некоторых показателей стероидгенеза в надпочечниках и яичниках. Авторы делают выводы, что компенсаторная гиперинсулинемия и ИР являются причиной гиперандрогении, лечение метформином приводит к значительному снижению продукции андрогенов яичниками, в том числе и за счет снижения ЛГ-зависимого стероидогенеза в овариальной ткани, а снижение уровня 17-ОН-прогестерона у больных с СПКЯ и ИР на фоне лечения метформином свидетельствует о воздействии препарата на ферментативную активность цитохрома Р450с17 [1]. Таким образом, ИР может быть связана с активностью Р450с17 за счет нарушения пути фосфорилирования серина/тирозина.

Двойственный эффект фосфорилирования серина упоминается сегодня как один из ведущих патогенетических механизмов СПКЯ. Активацию синтеза андрогенов рассматривают как защитную реакцию организма в ответ на угнетение процессов метаболизма при ИР. Дефицит в клетках АТФ приводит к снижению анаболических процессов в тканях, что компенсируется с помощью повышенной секреции андрогенов яичниковой тека-тканью, стромой и сетчатой зоной коры надпочечников, что приводит к нарушению циклических процессов, овуляция становится невозможной и развивается СПКЯ.

Определенная немаловажная роль в патогенезе заболевания принадлежит жировой ткани, на основании чего можно выделить два основных варианта формирования СПКЯ:

• СПКЯ с ожирением;
• СПКЯ без ожирения.

При ожирении нарушается толерантность к глюкозе, развивается инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, при которой, как было указано выше, повышается ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках яичников. У женщин с нормальной массой тела повышенный уровень гормона роста стимулирует ИФР-1. В сочетании с увеличением уровня ЛГ это приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и при ожирении. Отсюда следует вывод, что эти две формы различаются лишь пусковым механизмом, результатом же в обоих случаях является увеличение синтеза андрогенов в яичниках.

Взаимосвязь между СПКЯ, ИР и ожирением была продемонстрирована во многих клинических исследованиях, выявивших выраженную ИР как у пациенток с ожирением, так и у астеничных женщин с этим заболеванием. Известно, что наличие ИР характерно для большинства женщин с СПКЯ и ожирением, но имеются и противоречивые результаты. В одних исследованиях было показано, что ИР у пациенток с СПКЯ связана с ожирением, а в других – ИР развивалась при этом заболевании вне зависимости от ожирения. Кроме того, сообщалось, что ожирение, по сути, является причиной ИР. Этот систематический обзор и мета-анализ был проведен (Behboudi-Gandevani S, Tehrani FR, Dovom MR et al., 2016) с целью сравнения ИР/ чувствительности к инсулину в четырех группах женщин: 1 (ожирение/СПКЯ); 2 (без ожирения/СПКЯ), 3 (ожирение/без СПКЯ) и 4 (без ожирения/без СПКЯ), чтобы выяснить взаимосвязь ИР/ нарушения чувствительности к инсулину у пациенток с СПКЯ с ожирением/без ожирения и у здоровых женщин контрольной группы с ожирением/без ожирения. Мета-анализ полученных данных показал, что пациентки 1-й группы (ожирение/СПКЯ) имели статистически значимо наиболее высокую ИР, в то время как пациентки 4-й группы (без ожирения/без СПКЯ) имели наиболее высокую чувствительность к инсулину. Пациентки 2-й группы (без ожирения/СПКЯ) и 3-й группы (с ожирением/без СПКЯ) занимали промежуточное положение [7]. В результате авторы пришли к заключению, что наличие СПКЯ усиливает отрицательные воздействия ожирения на ИР, что следует учитывать при использовании мер первичной и вторичной профилактики и при назначении лечения, показанного этим женщинам.

Таким образом, все вышесказанное позволяет сделать вывод, что развитие СПКЯ на фоне генетически обусловленной ИР и компенсаторной гиперинсулинемии представляется в настоящее время ведущей теорией развития этой патологии. При этом можно предположить, что инсулинорезистентность здесь является одной из причин заболевания, а гиперандрогения – следствием этого нарушения, а развитие висцерального ожирения у пациенток с СПКЯ поддерживает порочный круг метаболических нарушений, вызванных гиперинсулинемией.

Работами ряда авторов установлена определенная роль симпатоадреналовой системы (САС) в регуляции менструального цикла, а также влияние гормонов яичников на синтез и секрецию катехоламинов. С целью исследования вегетативных особенностей и состояния симпатоадреналовой системы у пациенток с синдромом формирующихся поликистозных яичников (СФПКЯ) в 2008 году Ю.Ю. Чеботаревой было обследовано 76 пациенток с СФПКЯ (основная, I группа) и 60 здоровых девочек той же возрастной группы с отсутствием симптомов гиперандрогении и нормальными показателями физического и полового развития (контрольная, II группа). Результаты исследования свидетельствовали о выраженных нарушениях вегетативного статуса у пациентов I группы. При этом наиболее выраженные расстройства вегетативного фона отмечались у пациенток основной группы в возрасте 16–18 лет, сопровождающиеся активацией адреналового звена при снижении активности симпатического звена, что говорит о неполноценности и разноплановости регуляции симпатоадреналовой системы при СФПКЯ [5]. Вышеизложенное свидетельствует о том, что формирование СПКЯ сопровождается серьезными вегетативными расстройствами и нарушением обмена катехоламинов, в связи с чем можно предположить, что нарушение функционирования САС является одним из патогенетических звеньев механизма развития синдрома поликистозных яичников и подтверждает тем самым центральный генез заболевания.

При исследовании овариальных факторов, также, возможно, участвующих в патогенезе формирования овариальной дисфункции при СПКЯ, было обращено внимание на фоллистатин – гликозилированный полипептид, выделенный в фолликулярной жидкости, который является многофункциональным регуляторным пептидом, опосредующим большинство своих эффектов через нейтрализацию стимулирующего действия белка активина на ФСГ. По данным Urbanek et al. (1999), изучившего 37 кандидатных генов СПКЯ, именно полиморфизм гена фоллистатина показал наибольшую связь с гормональными и метаболическими нарушениями при этом заболевании. В процессе исследования содержания уровня фоллистатина, гонадотропных гормонов, андрогенов и половых стероидов (Московкина А.В., Пузикова О.З., Линде В.А, 2014г.) в крови у 84 пациенток в возрастной категории от 15 до 17 лет с различными проявлениями синдрома гиперандрогении (ГА) и 30 девочек соответствующего возраста без проявлений ГА были выявленные существенные отличия уровня фоллистатина у пациенток с ГА по сравнению с контрольной группой, что подтверждает участие гормона в сложном патогенезе формирования дисфункции яичников [4]. Установленная достоверная зависимость уровня фолистатина с повышением секреции андрогенов, снижением ФСГ и эстрадиола дала основание исследователям предполагать формирование патологического «порочного» круга, характеризующегося нарушением секреции гонадотропинов и регуляторов овариальной функции, что приводит к развитию СПКЯ у пациенток с гиперандрогенией. Данный факт свидетельствует о немаловажной и многогранной роли фоллистатина в патогенезе СПКЯ и указывает на необходимость продолжения изучения этого фактора в развитии болезни в разные возрастные периоды.

Относительно недавно в научной публицистике высветилась такая проблема женщин с СПКЯ, как значительный риск венозных тромбоэмболических осложнений. Ряд весомых фактов по этой теме был представлен исследователями из США в 2012 году.

Почти половина наблюдаемых пациенток страдали СПКЯ, и у них в течение 9 лет частота венозных тромбоэмболий оказалась на 60% выше, чем в контрольной группе. Склонность к тромбообразованию при СПКЯ обусловлена также гиперинсулинемией, стимулирующей повышение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), подавляющего фибринолиз. Чем больше инсулина циркулирует в крови и чем меньше чувствительность к нему периферических тканей, тем выше концентрация PAI-1 и риск образования тромбов. Однако индивидуальный риск пациентки, безусловно, зависит также от её личных особенностей (артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет 2-го типа, семейная предрасположенность, масса тела и образ жизни).

При СПКЯ у пациентки можно обнаружить повышенную активность сразу нескольких маркеров системного воспалительного ответа. В их числе – С-реактивный белок, интерлейкин-18, белок-хемоаттрактант моноцитов-1. Кроме того, имеют место эндотелиальная дисфункция и повышенный оксидативный стресс. Хотя до сих пор этиология системного воспалительного ответа при СПКЯ остаётся неясной, результаты недавних исследований говорят о связи между этим синдромом и хроническим воспалением, вызванным низковирулентными микроорганизмами: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori и некоторыми другими.

Гормон лептин, секретируемый адипоцитами, регулятор аппетита и энергетического гомеостаза, запускающий синтез ГнРГ в пубертате, тоже влияет на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. При СПКЯ уровень лептина часто повышен. Существует гипотеза, что лептин вместе с инсулином действует на рецепторы гипофиза, провоцируя дисбаланс ЛГ/ФСГ.

Интересно, что непосредственной причиной усиления выбросов ГнРГ считают влияние эндогенного опиата β-эндорфина, а также адренокортикотропного гормона (АКТГ). Все они образуются из проопиомеланокортина (ПОМК). Известно, что обычно увеличение концентрации АКТГ сопровождается также и повышением содержания эндорфинов. У женщин с СПКЯ концентрации АКТГ и кортизола в норме, однако уровень β-эндорфина возрастает и повышает выбросы в кровоток ГнРГ. Кроме того, эндогенные опиоиды повышают синтез пролактина, что служит причиной частого обнаружения СПКЯ сопутствующей ему гиперпролактинемии. Не исключено, что всю симптоматику синдрома запускает пока не установленный единый центральный механизм, который и служит причиной гиперсекреции β-эндорфина.

Таким образом, СПКЯ является хроническим эндокринным заболеванием, частота встречаемости которого в последние годы, к сожалению, увеличивается. Несмотря на большое количество предложенных теорий развития данного синдрома, патогенез все еще недостаточно изучен, в связи с чем не оптимизирована эффективная терапия, которая могла бы привести к стойкому восстановлению репродуктивной функции пациенток с СПКЯ.

Пусковым механизмом СПКЯ является нарушение стероидогенеза в яичниках. Это нарушение может быть как первичным вследствие ферментативной блокады синтеза эстрогенов из их предшественников – андрогенов, так и вторичным в результате нарушения гипоталамо-гипофизарной гонадотропной регуляции или функции надпочечников. Ведущую роль в патогенезе СПКЯ, возможно, играет также инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а ожирение при этом может еще более усугубить проявление симптомов болезни.

Постоянное совершенствование фундаментальных знаний и лабораторных возможностей открывает все новые и новые стороны СПКЯ, но, несмотря на это, даже сегодня синдром поликистозных яичников остается одной из самых непознанных гинекологических патологий и, как следствие, требует большого внимания со стороны специалистов и разработки современных, более простых схем и методов лечения данного заболевания.

Список литературы:
1. Андреева Е.Н. и др. Сравнительное изучение влияния инсулинорезистентности на андрогенную активность надпочечников и яичников у женщин раннего репродуктивного возраста с синдромом поликистоза яичников // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 2.
2. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Студеная Л.Б., Смирнова Л.И., Манухина Е.И. Клиника, диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов, 2008; №4: 35–48.
3. Захарова Н.Н., Дворянский С.А. Синдром поликистозных яичников // Вятский медицинский вестник. – 2010. – №. 2. – С. 3–8.
4. Московкина А.В., Пузикова О.З., Линде В.А. Фоллистатин как маркер формирующегося СПКЯ у девочек с пубертатной гиперандрогенией // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 7-2.
5. Чеботарева Ю.Ю. Некоторые особенности вегетативной регуляции и показатели катехоламинов при синдроме формирующихся поликистозных яичников // Кубанский научный медицинский вестник. – 2008. – № 6.
6. Шестакова И.Г., Рябинкина Т.С. СПКЯ: новый взгляд на проблему. Многообразие симптомов, дифференциальная диагностика и лечение СПКЯ. Информационный бюллетень // ИГ Ше. – 2015.
7. Behboudi-Gandevani S, Tehrani FR, Dovom MR, et al. Insulin resistance in obesity and polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis of observational studies // Gynecological Endocrinology, 2016; № 32 (5): 343–353.
8. Diamanti-Kandarakis E. et al. (ed.). Insulin resistance and polycystic ovarian syndrome: pathogenesis, evaluation, and treatment. – Springer Science & Business Media, 2009.
9. Johnston-MacAnanny E.B., Park J.K., Berga S.L. Polycystic Ovary Syndrome // Clinical Reproductive Medicine and Surgery. – Springer New York, 2013: 113–123.
10. Pastore L.M. et al. Beta endorphin levels in PCOS women: Relationship with insulin secretion // Journal of Endocrinology and Metabolism. – 2012. – Т. 2. – №. 1: 11–20.