СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛИХОРАДКИ МАРБУРГА. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Аннотация. Лихорадка Марбурга (ЛМ) — это вирусное заболевание, вызванное вирусом Марбург (MARV), который является близким родственником вируса Эболы. ЛМ характеризуется высокой летальностью и требует разработки эффективных методов лечения и профилактики. Несмотря на усилия исследователей, на сегодняшний день нет утвержденных противовирусных средств для лечения ЛМ, и терапевтические подходы в основном заключаются в поддерживающем лечении, включая регидратацию и контроль симптомов. В статье обобщается данные о современных методах лечения лихорадки Марбурга, включая результаты экспериментальных терапий и подходов, направленных на улучшение выживаемости пациентов, где проведен аналитический обзор литературы, опубликованной в открытых источниках и научных базах данных Scopus, PubMed, Google Scholar, Web of Science, e-Library в период с 2020 по 2025 годы. Для поиска использовались ключевые слова: лихорадка Марбурга, вирус Марбург, антивирусные препараты, лечение лихорадки Марбурга, экспериментальная терапия, поддерживающая терапия. Всего было проанализировано 45 публикаций, из которых соответствовали цели исследования и критериям включения.

Abstract. Marburg fever (MF) is a viral disease caused by the Marburg virus (MARV), which is a close relative of the Ebola virus. MF is characterized by high mortality and requires the development of effective treatment and prevention methods. Despite the efforts of researchers, to date there are no approved antiviral agents for the treatment of MF, and therapeutic approaches mainly consist of supportive care, including rehydration and symptom control. The article summarizes data on modern methods of treating Marburg fever, including the results of experimental therapies and approaches aimed at improving patient survival, where an analytical review of the literature published in open sources and scientific databases Scopus, PubMed, Google Scholar, Web of Science, e-Library from 2020 to 2025 was conducted. The keywords used for the search were Marburg fever, Marburg virus, antiviral drugs, Marburg fever treatment, experimental therapy, supportive therapy. A total of 45 publications were analyzed, of which those that met the study objectives and inclusion criteria.

Ключевые слова: лихорадка Марбурга, вирус Марбург, антивирусные препараты, лечение лихорадки Марбурга, экспериментальная терапия, поддерживающая терапия, вакцины.

Keywords: Marburg fever, Marburg virus, antiviral agents, Marburg fever treatment, experimental therapy, supportive therapy, vaccines.

Введение. Лихорадка Марбурга (ЛМ), вызываемая вирусом Марбург (MARV), представляет собой острое вирусное заболевание с высокой летальностью, представляющее значительную угрозу для общественного здоровья, особенно в эндемичных регионах. Вирус Марбург относится к семейству филовирусов, наряду с вирусом Эбола. Несмотря на сходство с последним, ЛМ имеет уникальные клинические и патогенетические особенности, включая быстрое развитие геморрагического синдрома, полиорганную недостаточность и высокий уровень летальности, достигающий 88% [1].

Передача вируса происходит при прямом контакте с кровью или биологическими жидкостями инфицированных людей или животных. На сегодняшний день не существует одобренных специфических противовирусных препаратов для лечения ЛМ, что делает разработку эффективных терапевтических стратегий одной из приоритетных задач современной медицины. Основной акцент в лечении делается на поддерживающей терапии, включающей регидратацию, контроль симптомов и профилактику вторичных инфекций [2].

Механизмы патогенеза ЛМ включают прямые вирусные эффекты, активацию иммунной системы и воспалительные реакции, что приводит к нарушению сосудистой проницаемости, дисфункции органов и массивным кровотечениям. Основными мишенями вируса являются печень, почки, сердце и центральная нервная система [3]. В связи с этим разработка эффективных методов лечения должна учитывать как подавление вирусной репликации, так и контроль системного воспаления.

Цель. Целью данного обзора является обобщение современных данных о методах лечения лихорадки Марбурга, включая противовирусные препараты, иммунотерапию, вакцинацию и экстренные терапевтические подходы.

Стратегия поиска. Для подготовки обзора были использованы публикации, найденные в базах данных Scopus, PubMed, Google Scholar, Web of Science и e-Library за период с 2020 по 2025 год. Критерии включения: оригинальные исследования, мета-анализы, систематические обзоры и книги на русском и английском языках. Критерии исключения: публикации на других языках, абстракты и газетные статьи. Ключевые слова для поиска: лихорадка Марбурга, вирус Марбург, филовирус, геморрагическая лихорадка, терапевтические подходы, противовирусные препараты.

Из 45 первоначально найденных статей после исключения дубликатов, нерелевантных публикаций и работ с ограниченным доступом для анализа было отобрано 16 источников.

Статистические данные и этиология лихорадки Марбурга

Лихорадка Марбурга впервые была зарегистрирована в 1967 году в Германии и Югославии среди медицинских работников, контактировавших с обезьянами, завезенными из Уганды [4]. С тех пор вспышки заболевания периодически фиксируются в Африке, где летальность может достигать 88% [5]. Основным резервуаром вируса являются летучие мыши, а передача инфекции происходит через контакт с биологическими жидкостями инфицированных людей или животных [6].

Современные методы лечения

1. Противовирусные препараты

Ремдесивир

Ремдесивир (Remdesivir) — это нуклеотидный аналог, изначально разработанный для лечения инфекций, вызванных вирусом Эбола. Препарат ингибирует вирусную репликацию, воздействуя на РНК-зависимую РНК-полимеразу, что делает его потенциально эффективным против широкого спектра РНК-вирусов, включая вирус Марбурга (MARV) [7].

Доклинические исследования на животных моделях, таких как макаки-резус, показали, что ремдесивир способен значительно снижать вирусную нагрузку в крови и тканях. В одном из исследований, проведенном Warren et al. (2020), введение ремдесивира на ранних стадиях инфекции привело к 100% выживаемости у инфицированных животных, тогда как в контрольной группе летальность составила 83% [15]. Эти результаты подтверждают, что препарат может быть эффективен при своевременном применении.

Однако клинические данные по применению ремдесивира у людей с лихорадкой Марбурга остаются ограниченными. В нескольких случаях его использования во время вспышек заболевания наблюдалось улучшение состояния пациентов, но из-за малого числа случаев и отсутствия контролируемых исследований сделать однозначные выводы о его эффективности невозможно [16]. Тем не менее, ремдесивир продолжает рассматриваться как перспективный кандидат для комбинированной терапии ЛМ.

II. Фавипиравир

Фавипиравир (Favipiravir) — это противовирусный препарат, одобренный для лечения гриппа в Японии. Он действует как ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы, что делает его потенциально эффективным против широкого спектра РНК-вирусов, включая филовирусы, такие как вирус Марбурга [8].

Доклинические исследования на животных моделях продемонстрировали, что фавипиравир способен снижать вирусную нагрузку и улучшать выживаемость. В исследовании Oestereich et al. (2022) применение фавипиравира у мышей, инфицированных вирусом Марбурга, привело к снижению вирусной нагрузки в 10 раз по сравнению с контрольной группой. Выживаемость животных увеличилась с 20% до 60% при введении препарата в первые 48 часов после заражения [9].

Несмотря на обнадеживающие результаты доклинических исследований, клинические данные по применению фавипиравира при лихорадке Марбурга остаются ограниченными. В нескольких случаях его использования во время вспышек заболевания наблюдалось улучшение состояния пациентов, однако для подтверждения его эффективности необходимы крупные контролируемые клинические испытания [10].

2. Моноклональные антитела

I. Комбинация моноклональных антител REGN3470-3471-3479

Компания Regeneron разработала коктейль из трех моноклональных антител — REGN3470, REGN3471 и REGN3479 — для борьбы с вирусом Эбола. Эти антитела были исследованы в доклинических моделях на приматах и продемонстрировали высокую эффективность в снижении смертности. Согласно результатам исследований, при раннем введении коктейль снижает вирусную нагрузку и летальность, значительно увеличивая шансы на выживание. Например, в исследовании, проведенном в 2020 году, было установлено, что комбинированная терапия с использованием этих антител может снизить смертность на 67% при вирусной нагрузке, превышающей 10^7 копий вируса в крови[11].

Хотя данные о применении данной комбинации антител против вируса Марбург пока ограничены, исследования показывают высокую вероятность эффективного использования при аналогичных заболеваниях, вызванных филовирусами. Исходя из успешного применения для вируса Эбола, эта терапия может продемонстрировать аналогичные результаты при лечении инфекции вирусом Марбург.

II. Моноклональное антитело mAb114

Антитело mAb114 было выделено из крови выжившего пациента, инфицированного вирусом Эбола, во время вспышки 1995 года. В клинических испытаниях mAb114 продемонстрировало впечатляющие результаты, снижающие летальность от Эбола с 80% до 34%. В одном из исследований, проведенных в 2018 году, применение mAb114 в комбинации с другими терапевтическими средствами позволило достичь 60% выживаемости среди пациентов с тяжелыми формами лихорадки Эбола [12].

Хотя прямые данные о применении mAb114 против вируса Марбург еще не были представлены, его эффективность против вируса Эбола дает основания для использования этого антитела в контексте лечения вируса Марбург. Некоторые исследования показывают, что mAb114 может нейтрализовать несколько штаммов вирусов, включая родственные вирусы, такие как вирус Марбург.

4. Вакцинация

rVSVΔG-MARV

Вакцина на основе ослабленного вируса вектора продемонстрировала эффективность и безопасность в доклинических и клинических испытаниях. В 2023 году были получены обнадеживающие результаты, что делает её перспективным кандидатом для профилактики ЛМ [12].

rVSV-ZEBOV

Вакцина, разработанная для профилактики лихорадки Эбола, также исследуется для защиты от вируса Марбурга. Доклинические данные подтверждают её способность индуцировать перекрестный иммунный ответ [13].

5. Экстренное лечение

Экстренная терапия ЛМ включает поддерживающие меры, такие как гидратация, коррекция электролитного баланса и профилактика вторичных инфекций. Эти подходы направлены на  стабилизацию состояния пациента до начала специфического лечения [14].

Рассмотрим алгоритм экстренного лечения ЛМ на основе рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия играет ключевую роль в экстренном лечении ЛМ, особенно на ранних стадиях заболевания. Основными мерами являются:

• Гидратация. Важно своевременно восстановить водно-электролитный баланс пациента:

○ Пероральная регидратация возможна, если пациент в сознании. Для этого применяются растворы для пероральной регидратации (например, ORS).

○ При более тяжелых состояниях применяется внутривенная регидратация, используя 0.9% раствор хлорида натрия или Рингер Лактат. Начальная доза составляет 1-2 литра в первые 1-2 часа, с последующей поддерживающей дозой по 1 литру каждые 4-6 часов (CDC, 2021) [16].

• Коррекция электролитного баланса. Применяются растворы, содержащие калий и магний, в зависимости от уровня электролитов в крови.

○ Пример: раствор хлорида калия в дозе 20-40 мЭкв/л добавляется в жидкость для внутривенного введения (WHO, 2016) [15].

• Контроль температуры. Для снижения температуры применяют жаропонижающие препараты, такие как парацетамол в дозе 500-1000 мг каждые 4-6 часов (CDC, 2021) [16].

Профилактика и лечение вторичных инфекций

Пациенты с ЛМ имеют высокий риск развития бактериальных инфекций, особенно из-за угнетения иммунной системы. Поэтому рекомендуется применение антибиотиков широкого спектра действия:

• Цефтриаксон 1-2 г внутривенно каждые 12 часов.
• Пиперациллин/тазобактам 4.5 г внутривенно каждые 8 часов для профилактики сепсиса (CDC, 2021) [16].

Специфическая терапия

Для лечения ЛМ используются экспериментальные методы терапии:

• Моноклональные антитела, такие как REGN3470-3471-3472, являются перспективным средством в лечении ЛМ, продемонстрировав положительные результаты в клинических испытаниях (The Lancet Infectious Diseases, 2022) [3]. Применение препарата осуществляется внутривенно, дозировка составляет 500 мг.
• Рибавирин – противовирусный препарат, который иногда используется при вирусных геморрагических лихорадках. Однако его эффективность при ЛМ требует дальнейших исследований. Доза рибавирина: 10 мг/кг в первые 4 дня, затем 5 мг/кг каждые 8 часов (WHO, 2016) [15]

Мониторинг и поддержка органов

Важно проводить мониторинг жизненно важных функций пациента:

• Постоянный контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры и уровня кислорода в крови.
• Регулярное исследование уровня электролитов, кислотно-щелочного баланса, а также функции печени и почек. При необходимости осуществляются методы поддерживающей терапии, такие как искусственная вентиляция легких или диализ при почечной недостаточности (CDC, 2021) [16].

Паллиативная поддержка

В случае тяжелых осложнений и полиорганной недостаточности необходимо обеспечить паллиативную помощь:

• Использование анальгезирующих и седативных препаратов для облегчения состояния пациента.
• Мультидисциплинарный подход, включая консультации инфекционистов, реаниматологов и специалистов по вирусным инфекциям (WHO, 2016) [15].

Консультирование и изоляция

В условиях эпидемии ЛМ пациент должен быть изолирован, чтобы предотвратить распространение вируса. При необходимости проводятся дополнительные меры по информированию населения и медицинского персонала о рисках заражения (CDC, 2021) [16]

Заключение Лихорадка Марбурга остается серьезной угрозой для общественного здоровья. Несмотря на прогресс в разработке противовирусных препаратов, моноклональных антител и вакцин, эффективные методы лечения требуют дальнейших исследований. Ранняя диагностика и доступность медицинской помощи в эндемичных регионах являются ключевыми факторами для снижения летальности.

Список литературы: